Alerji günümüzde birçok kişiyi etkileyen sık görülen hastalıklardan. Günümüzde de sıklığı artarak devam ediyor. Alerjik rinit, astım, egzama, dermatitler, ilaç alerjileri, böcek alerjileri en sık görülenleri. Göğüs Hastalıkları açısından alerjiye bakışım ve bu danışanlarımızda nasıl bir yol izliyoruz bunları aktaracağım bu bölümde. Bütüncül yaklaşım ile uyguladığımız alerji tedavi protokollerini Biorezonans- Alerji Tedavileri kısmından okuyabilirsiniz. Öncelikle Alerjinin tanımına bakalım
Günümüzde alerjen terimi IgE antikor yapımına neden olan sık rastlanan protein yapısındaki antijenleri tanımlamak için kullanılır.
Alerji ise IgE aracılı immünolojik reaksiyonların klinik belirtilerine denir. Atopi terimi IgE yanıtı oluşturmaya genetik yatkınlık demektir.
Bir antijeni neyin Alerjen yaptığı henüz tam olarak anlaşılamamıştır.
Polen ev tozları ve hayvan tüyleri genelde 10-20 kDa ağırlığında ve suda çözünen komplekt alerjenlerdir. Bu alerjenlere düşük dozlarda temas mukozal yüzeylerden difüzyonla IgE yanıtının oluşmasında özellikle etkindir.
Alerjenle karşılana kişilerin % 20 atopiktir.
Bir alerjene karşı geliştirilen IgE yanıtı, yapısal benzerlikten dolayı başka bir alerjenede çapraz reaksiyon gösterebilir.
Polen alerji sendromunda örneğin elmadaki ısıya duyarlı labil proteinler kişideki hali hazırda var olan huş polenine özgü IgE antikorları ile çapraz reaksiyon verir. Ve kişi elma yediğinde kaşıntısı olur.
Proteinik yapıdaki alerjenler ikiye ayrılır. Komplekt protein alerjenler ve inkomplet protein alerjenler.
Komplet olanlar. IgE antikor üretimi uyarma yeteneğine sahip, duyarlı kişilerde alerjik reaksiyona yol açan ve semptom gelişimini tetikleyen, IgE antikoruna yeterli sayıda antijenik determinant ile bağlanabilen proteinlerdir.
İnkomplet olanlar, duyarlı kişilerde semptomlara yol açarlar. Ancak bağımsız olarak bir IgE antikor yanıtı oluşturamazlar. Çoğunlukla bunlar düşük molekül ağırlıklıdırlar. Örneğin penisilinlerle yapılan çalışmalarda beta laktam molekülünün in vivo olarak reaktif metobolitler oluşturduğu ve bunların konakçının albümin ve benzeri proteinlere bağlanarak yeni ‘’HAPTEN’’ isminde reaktif bileşikler oluşturduğu ve IgE yanıtı oluşturduğu gösterilmiştir. Cilt prick testleri hapten + protein kompleksi ile oluşturulurlar.
Duyarlılık Reaksiyonları temel olarak 4 gruba ayrılır.
Bağışıklık sisteminin görevi yabancı antijenlere karşı vücudu savunmaktır. Ancak bazen anormal immun yanıtlar oluşur ve dokularda hasar oluşur. Bunlara genel olarak hipersensitivite reaksiyonları (aşırı duyarlılık) reaksiyonları denir. Gell ve Cooms bu tepkileri 4 gruba ayırmıştır.
Tip1 Erken tip Hipersensitivite reaksiyonları: Antijen ile karşılaşmada dakikalar içinde yanıt görülür. Vücuda giren antijen, özellikle mast ve bazofil hücrelerinin yüzeyinde bulunan IgE antikorlarına bağlanarak, hem eski hem de yeni sentezlenen inflamatuar mediatör (Histamin, lökotrien,sitokinler,proteazlar, araşidonik asit) salınmasına neden olurlar. Örnek tablolar, Anaflaktik Şok, Alerjik rinit, alerjik astım ve akut ilaç alerjisi reaksiyonlarıdır.
Tip2 Hipersensitivite Reaksiyonları: Bu reaksiyonlarda bağışıklığın diğer iki antikoru IgG ve IgM rol oynar. Antijen- antikor kompleksi oluşarak kompleman yolu aktive olur ve konağın hücrelerinde hasara neden oluşur. Yeni doğanın Rh Hemolitik Anemisi ve Otoimmun Hemolitik Anemiler örnek gösterilebilir. Ancak toplumda daha sık görülen Otoimmun hipertiroidizm ve myastenia gravis de hücre zarı yıkımı olmayan bir tür IgG aracılı reaksiyondur. Vücuttaki bazı hücre yüzey resptörlerine IgG aracılı antikor oluşması, reseptör işlevinin inhibisyonu veya kontrol edilemeyen aktivasyonu da bir tür Tip 2-a tipi reaksiyondur.
Tip3 İmmun Kompleman aracılı Hipersensitivite reaksiyonları: Antijen-antikor kompleksi normalde fagositik hücreler tarafından uzaklaştırılır. Bu komplekslerin sayısı arttığında, damar geçirgenliğini arttıran vazo aktif aminlerin varlığında bu kompleksler dokularda birikilebilir. Bu birikim kompleman aktivasyonuna, anaflatoksin üretimine, nötrofil toplanmasına, fagositoza ve doku hasarına yol açar. Bu reaksiyona örnek SLE ( Sistemik Lupus Eritamotozis) Serum hastalığı, Enfeksiyonlar sonrası gelişen böbrek iltihapları örnek gösterilebilir.
Tip4 Geç tip Hipersensitivite reaksiyonları:
Diğer türlerin aksine antikorlar bu reaksiyonlarda görev almaz. Tip4a tipinde, Th1 CD4+ hücrelerinin, monosit ve makrofaj aktivasyonuna yol açtığı alt tipidir.
Örnek tablolar Kontakt Dermatit ve Tüberkülin cilt testi.
Tip4b tipinde ise Th2 yanıtı aracılığıyla eozinofilik inflamasyona ve makülapapüler ekzantemlere neden olurlar.
Tip4c tipinde ise CD4+ ve CD8+ aracılı perforin, granzim B ve Fas ligandı yoluyla gerçekleşen sitotoksisite ile karakterizedir. Kontakt dermatitde ve bazı durumlarda görülen makül, püstül ve büllöz reaksiyonlarda rol oynar.
Tip4d reaksiyonlarında ise T hücreleri CXCL8 ve Gm-CSF yoluyla steril inflmasyon bölgelerine nötrofil göçünü sağlar. Behçet hastalığında bu tepkiye rastlanır.
bu tepkimelerin klinikte ne anlama geldiği, hangi testlerle kombine edilmesi gerektiği tedavi başarısını etkileyen bir unsurdur Alerjik tepkimelerden sorumlu temel antikor IgE antikorudur. IgE antikoru sadece alerjik reaksiyonlarda artmaz.
Total IgE değeri hangi durumlarda yükselir?
- Alerjiler
- Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis
- Nonatopik durumlarda
- Paraziter enfeksiyonlarda
- HIV enfeksiyonunda
- Otoimmun / İnflamatuar Hastalıklar
- Maligniteler - kanserler
- Primer immun yetmezlik sendromları
Alerji çalışmaları yaparken laboratuvar sonuçlarının klinik bulgularla birlikte değerlendirilmesi gerektiğinin hep altını çiziyoruz. Alerjik testlerinin kendi içinde artıları ve eksileri vardır. bu nedenle olaya bütüncül yaklaşılmalıdır. Ayrıca günlük pratikte çok sık gördüğümüz Alerji / Hassasiyet tanım karmaşasıda önemlidir. Bu farklılıkları okumak için Biorezonans- Alerji Tedavileri bölümüne bakabilirsiniz. Şimdi biz biraz daha hücresel düzeyde ne oluyor, vücut nasıl kaşınıyor, şişiyor, kaşıntı hapşırık nasıl oluyor bunlara bakalım. Bunlardan sorumlu olan hücreleri ve bunlara etki eden ilaçları tanıyalım.
ALERJİDE ROL ALAN MEDİYATÖRLER
Önceden sentezlenmiş granül içi mediyatörler
Histamin: Alerjiyle alakalı hemen hemen herkesin bildiği molekül. Daha önce anlattığımız gibi antijenle karşılaşmış ve tanışmış olan IgE antikorunun bir Histamin deposu olan mast ve bazofil hücreleri ile çapraz bağlanması sonrası salınırlar. Yaklaşık aktivasyondan 30 dakika içinde salınmaları tamamlanır. Erken hipersensitivite reaksiyonlarında en sık tespit edilen maddedir. Erken fazda mast hücrelerinden geç fazda bazofillerden salgılanır.
Histamin, histidinden histidin dekarboksilaz ile üretilir. Metilasyonda n-metiltranferaz veya histaminazlarla deaminasyon yolları ile yıkılır. 4 tane spesifik reseptörü vardır.
H1 reseptörü, havayolunda ve mide bağırsak sistemindeki kasları kasar, damar geçirgenliğini artırır. Burunda mukus üretimi, kaşıntı ve ciltte kızarıklıklara neden olur. H2 reseptörü, mide asidini arttırır. Yemek borusunun kasılımını artırır. Damar geçirgenliğini artırır. Hava yolu mukus sekresyonunu ve kaşıntıyı arttırır. Lenfositler üzerine genellikle inhibitör (baskılayıcı) özellik gösterse de CD8+ Lenfositleri arttırması özellikle viral enfeksiyonlarda önem taşırlar. H3 reseptörleri santral ve periferik sinir sistemde perisinaptik reseptör olarak görev alırken H4 reseptörlerinin immun düzenleyici rolleri vardır.
Histamin deride kabarıklık ve kızarıklık yanıtında neden olur bu tepki en iyi H1 reseptör antagonistleri (H1 antihistaminikleri) ile inhibe edilir. Antihistaminikler, nefes borusundaki kasılmayı, daralmayı ve sekresyon üretinimi azaltırlar. Ama bu etki az olduğu için astımda antihistaminikler kullanılmaz.
Proteaz ve Proteoglikanlar:
Kimaz,triptaz ve karboksipeptidaz en önemlileridir. Nötral Proteazlar mast hücre içerisinde en fazla bulunan proteinlerdir. Triptaz mast hücrelerinde üretilen proteinlerin %20 sini oluşturuyor. Hava yollarında aşırı yanıta neden olur. Anaflaksi durumlarında tanıyı doğrulamak için total olgun triptaz düzeyine bakılır
Lökotrienler (LT), araşidonikasitten üretilirler. 1940 lı yıllarda tanımlanan “anaflaksinin yavaş reaksiyon maddesini” temsil ederler. Mast, bazofil ve eritrosit hücrelerinden salgılanır. Sistenil Lökotrienler (LT C4, LTD4, LTE4) bilinen en güçlü bronkokonstrüktürlerdir (nefes borusu daralması). Nefes borusunda sekresyon artışı ödem ve geçirgenliğinde artırır. Lökotrienler akciğer dahil birçok dokuda etkilerini CysLT1 ve CysLT2 reseptörler aracılığıyla gerçekleştirirler. CysLT1 reseptörünü kapatan ilaçlar alerjik semptomları azaltmaktadır. 5- LO enzimide araşidonik asitten lökotrien ailesinin sentezini başlatır. Bunu inhibe eden Zileuton (Ülkemizde yok) isimli ilaçta astım semptomlarını azaltır. Piyasada çok bilinen montelukast ve zafirlukast ilaçları da güçlü Lökotrein baskılayıcı ilaçlardır.
Prostaglandinler, araşidonikasitten sentezlenirler. Erken alerjik fazda mast hücrelerinden salınırlar. PgD2 sadece mast hücrelerinden sentezlenir. PGD2 histaminden 10 kat daha fazla nefes borusunda kasılmaya yol açar. PGD2 damarı genişlettiği için burun tıkanıklığına yol açarken PGF2a da damar büzücü etkisi nedeniyle burnun açılmasını sağlar. PGE2 ise PGD2, PgF2a ve Lökotrienlerin etkisini tersine çevirerek koruma sağlar.
Diğer salgılanan mediyatörler ise PAF (trombosit aktive edici faktör), nöropeptitler, nörotrofinler ve sitokinlerdir.
Alerjik reaksiyon başlangıcında salınan histamin burun sinir uçlarını uyararak hapşırık ve sekresyon refleksine sebep olur. Bu uyarım aynı zamanda SubatansP, nörokinin A ve kalsitonin geni ile ilişkili peptidin salınımı sağlar. Bu sayede damarlarda genişleme, geçirgenlik, ödem ve nefes borularında daralma gerçekleşir. Bradikininde alerjik reaksiyon sırasında üretilen mediyatörlerdendir.
Tüm bu mediyatörler alerji şikâyetlerin oluşmasında temel rol oynar. Şimdi birazda IgE antikoruna bakalım.
Alerjiden temelde sorumlu antikor Immunglobulin(Ig) E dir. Aynı alerjenle aynı yollardan karşılaşmış kişilerin ÇOK AZI IgE antikoru üretir ve bu kişilerin çok az bir kısmı alerjik reaksiyon geliştirir. Örneğin; ABD popülasyonunda %8’nde cilt testinde yer fıstığına pozitif iken, bunların %1’den azından yer fıstığına karşı alerjik reaksiyon gelişir.
İnsanların neden bir kısmında IgE yanıtı oluştuğu ve neden bir kısmında alerjik yanıt oluştuğu henüz bilinmemektedir. Nedeni bilinme se de nasıl olduğunu açıklayacak bilinen immünolojik olaylar dizisi vardır. Öncelikle alerjenin (toz, polen, tüy) hücre epitel bariyerini aşması gerekir. Epitel alerjik duyarlanmayı kolaylaştıracak sinyaller sağlayabilir. Antijenleri işleyebilen ve sunabilen Dentiritik hücreler vasıtasıyla bu antijenler T lenfositlerine sunulur. DH + alerjen , timik stromal lenfopietinin (TSLP) sitokini ile Th2 yönlendirerek alerjik inflamasyonu başlatabilir.
IgE üretimi spesifik sitokinlerin varlığında gerçekleşir. Bunların en önemlisi İnterlökin-4 dür. İl-4 hem Th2 kendi gelişiminde rol alırken hem de B lenfositleri de uyarır. Bu uyarım İL-4 ve İL-13 varlığında olursa, B hücreleri immunoglobulin gen değişimine uğrar antijene özgü spesifik IgE antikorlarını üreten plazma hücresine dönüşür. Plazma hücreleri bir kez oluştuklarında yaşam süresince tamamıyla aynı antijene karşı spesifik IgE moleküllerini salgılar.
IgE , plesantaya geçmez, çoğunlukla mukozalardan salgılanır ve komplemanı bağlamaz. Burada önemli nokta IgE nin sadece alerjik reaksiyonlarda yükselmediğini bilmek ayrıca düşük IgE seviyesi alerjik olan ve olmayan kişilerde görülebileceğini unutmamak gerekir. Serbest IgE nin ömrü 2-3 gün iken, mast hücre yüzeyine bağlı IgE nin ömrü aylarca sürebilir. IgE anitkoru mast ve bazofil hücrelerinde bulunana Fc reseptörüne bağlanır.
Omalizumab (Anti IgE tedavisi) IgE nin bu hücrelerde bulunana resptörüne yani yuvasına bağlanmasını engellemeye çalışır. Alerji ilaçları denilince ilk akla gelen antihistaminikler de histamin ve mediatör salgılarını bloklar. Diğer bir alerji ilaçları olan anti-lökotreinlerde yukarda bahsedilen intörlökinleri baskılarlar.
Alerjide Rol Alan Bağışıklık Hücreleri
Alerjiden sorumlu temel hücreler bazofiller ve mast hücreleridir. IgE antikoru ile bağlanan bu hücreler salgıladıkları mediatörler ( histamin, triptaz ) ile alerjik semptomlara yol açar. Aktive olan bazofiller İL-3, İL-4 ve CD40 salgısını arttırır. Bazofiller alerjik reaksiyonların geç fazında olduğu gibi inflamatuar uyaranlara yanıt olarak dokulara göç ederler. Mevsimsel alerjik rinitli hastalarda dolaşımdaki bazofillerin ve dokudaki mast hücrelerinin sayısı artmıştır.
Mast ve bazofil hücrelerinin aktive olması için IgE yolağı şart değildir. IgE dışı yolağın aktivasyonu için hücre içine kalsiyum akışı gereklidir. Steroidler dışı ağrı kesiciler, Opiatlar, ASPİRİN, düz kas gevşeticileri, radyakontrast maddeler bu şekilde alerjik reaksiyona sebep olan (in vivo)örneklelerdir. İn vitro örnek ise kalsiyum iyonofordur. Yine bunların dışında da mediatör salınımı artıracak birçok inflamatuar uyaran vardır. Bu uyaranlar arasında Histamin salgılatıcı faktörler, komplaman aktivasyon ürünleri (C3a, C5a), sinir sistemiyle ilişkili peptidler (taşikininler, sinir büyüme faktörü, kalsitonin geni ilişkili peptid) bulunur. Bazı kişilerde fiziksel uyaranlara karşı mast hücre salgıları görülebilir. Örneğin soğuk, ısı, bası, güneş, sıcak ve egzersiz deri mast hücrelerden mediatör salınımını uyarır ve ürtiker oluşur.
Mast hücreleri çevre ve konakçı arasında kritik algılayıcı hücrelerdir. Anaflaksi alerjik rinit ve astım gibi pek çok alerjik hastalığın patogenezisnde mediatör salınımın başlatır. C- kit geninde mutasyon olduğunda mastoisitoza yol açar. Serumta artmış triptaz yüksekliği ile anlaşılabilir. Bazofillerin normal fizyolojide fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. Özellikle paraziter enfeksiyonlara karşı savunmada rol oynadıklar düşünülür. Bazofiller İL-4 Histamin, LTC+ ve İl13 salgılarlar.
Mast hücrelerinden salınan mediatörler:
Erken dönem: Ödem, bronş kasında daralma, damar geçirgenliğinde artış:
Histamin, Proteazlar, Proteoglikanlar, TNF-A (Önceden üretilmişlerdir. Dakikalar içinde) Sisteinil, Lökotrienler, PGD2, LTB4 (yeniden yapılırlar. Dakikalar içinde)
Geç dönem: İL-3,4,5,6,8,9,11,13 TNF-A (uyarılmış sitokinler kemokinler, saatler)
ERKEN VE GEÇ YANIT REAKSİYONU: Alerjik yanıt bazen iki aşamalı olur. Dakikalar içinde kızarıklık ödem kaşıntı gibi bulgular mediatör salınması sonrasında gerçekleşir. Bu erken fazdan yaklaşık 4-12 saat sonram ikinci bir inflamatuar reaksiyon gerçekleşir. Bu fazda, erken yanıtta salınan mediatörlere yanıt olarak eozinofiller, lenfositler ve bazofiller dokuya göç ederler ve semptomlarda tekrarlama olur.
Genel olarak alerjinin ne olduğunu, hangi hücrelerin rol aldığını özetlemeye çalıştım sizlere. Şimdi alerji ile başvuran hastalarda öykü ve testlerde nelere dikkat ediyoruz onları inceleyelim.
Alerjik Hastaya Yaklaşım
Alerjik yakınma ile başvuran hastada detaylı öykü almak doğru tanı koymada birinci sırada gelir. Şikâyetlerinin ne zaman başladığı, şikâyetlerin süresi, sıklığı ve ciddiyeti bizim için önemlidir. Örneğin mevsimsel alerjik rinit 2 ile 7 yaşları arasında pek görülmezken bu yaşlarda daha çok gıda alerjileri görülebilir. Gıda alerjileri daha geç yaşta başlayıp ömür boyunca devam edebilir.
Alerji lokal bir bölgeyi tutabileceği gibi sistemik olarak solunum sistemi gastrointestinal sistem göz cilt gibi birçok organı birlikte etkileyebilir. Solunum sistemi veya gözle alakalı semptomlar 1-2 hafta gibi sürelerde ise bu daha çok enfeksiyon durumları gösterirken bu süreden daha uzun olanların alerji ile alakalı olma ihtimali daha yüksektir.
Semptomların geçici veya kalıcı olması da önemlidir. Alerjik durumlar intermittan yani aralıklı, tüm yıl boyu ve mevsimsel olarak sınıflandırılabilir. Ayrıca semptomların ne zaman görüldüğü de tanıda bizim için yardımcıdır. Örneğin ilkbahar yaz ve sonbahar döneminde ki solunum sistemi şikâyetleri ağaç, çim yabani ot poleni duyarlılıklarını gösterir. Şikâyetleri yıl boyunca sürüyorsa ev tozu akarları hamamböceği, iç ortam küf mantarları, hayvan tüyleri ve pereniyal aeroalerjenlere bağlanabilir.
Semptomlar nerede gerçekleşiyor? İşte, okulda evde semptomlar ortaya çıkabilir. Bu durum alerjenle veya irritanla aşırı teması gösterebilir: Yetişkin çağda astımlıların yüzde 10’nun işyerinde kötüleştirebilir. Lateks laboratuvar hayvanları ve biyokimyasal ürünlerde iş ile ilgili duyarlanma riskini arttırır.
Tetikleyici faktörler: Çevresel maddeler hastanın şikâyetlerini arttırabilir. Bunlardan en çok bilineni hava yoluyla taşınan, toz, tüy, polen gibi alerjenlerdir. Alerjik hastalıkların çoğunda NONalerjik irritanlar da hastalığı alevlendirilir. Bunlara örnek sigara dumanı, sıcaklık, nem basınç değişiklikleri verilebilir.
Aktivite ile ilgili davranışsal faktörler: Fiziksel egzersizler astımı ve çok nadiren anafilaksiyi tetikleyebilir açık havadaki aktiviteler aeroalerjenler ile karşılaşmayı ve böcek sokmasına zemin hazırlayabilir.
Atopi öyküsü: erken çocukluk döneminde atopik dermatit olması daha sonra alerjik rinit ve astım gelişme olasılığını arttırır buna atopik yürüyüş denilmektedir.